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HIP1R——从内部瓦解肿瘤的“特洛伊木马”

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 “特洛伊木马”一词来源于古希腊传?#25285;?#25925;事中希腊联军包围特洛伊城九年却久攻不下。最后一位名叫奥德修斯的将士献计,他命一些精锐的希腊士兵藏在一匹木马中,然后烧毁营帐,登上战船,制造撤退回国的假象,而将木马故意留在特洛伊城下,特洛伊守军不知是计,把木马运进城中作为战利品。当晚正当特洛伊人高歌畅饮欢庆胜利的时候,藏在木马中的希腊士兵悄悄溜出,打开城门,放进早已埋伏在城外的希腊军队,结果一夜之间,固若金汤的特洛伊城被攻陷。

后来,人们常用“特洛伊木马”这一典故,?#32654;?#27604;喻在敌方营垒里埋下伏兵里应外合的活动 。

而今天要说的 HIP1R 正是?#32654;创?#20869;部瓦解肿瘤的“特洛伊木马”。而存在于肿瘤细胞表面与免疫系统的抑制有关,可以传?#23478;?#21046;性信号的PD-L1就好比特洛伊城墙上戒备森严的特洛伊士兵。HIP1R又名亨整顿蛋白互作蛋白1相关蛋白(Huntingtin intemcting protein 1-related,HIP1R) 于1998年根据它的同源蛋白HIPI被首次克隆发现。

HIPL是能够与亨廷顿蛋白直接相互作用,并?#20197;?#20136;廷顿舞蹈症中有重要功能的蛋白,它们的酵母细胞同源蛋白Sla2p,也称为End4p,研究表明在网格蛋白介导的内吞作用、骨架的聚合形成以及细胞存活等方面具有重要的作用。迄今为止,HIPIR、HIPI以及Sla2p被认为是一个同源蛋白家族,都属于内吞接头蛋白,它们具有相似的功能结构域,其中包括位于N末端的ENTH结构域,位于C末端的talin-like结构城,以及位于中间位置的包含有一个亮氨酸拉链结构的coiled-coil结构域。

PD-L1蛋白保护肿瘤细胞逃避免疫细胞的杀伤,就像城堡里的“士兵?#20445;?#26082;往的方法是用抗体从细胞外部靶向PD-L1,但是细胞内的PD-L1还会继续补充上来,可能再次形成抵抗,新的方法利用HIP1R的功能从细胞内部降解PD-L1,就像从城堡内部攻击卫兵的“特洛伊木马?#20445;?#20174;而更彻底地瓦解肿瘤细胞的防御。


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癌症的免疫治疗方法获得高度关注,尤其是肿瘤免疫检查点阻断剂。肿瘤免疫检查点阻断剂如抗程序性死亡-1(PD-1)受体及其程序性死亡配体(PD-L1)的抗体药物,主要是通过克服患者体内的免疫抑制,重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤。

相信随着技术的不断成熟,利用HIP1R这一“特洛伊木马”来帮助人类攻克肿瘤这座城池指日可待。

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