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肿瘤相关巨噬细胞靶向治疗

肿瘤局部慢性炎症是肿瘤的好发因素之一,巨噬细胞是肿瘤组织白细胞的主要成分。肿瘤相关巨噬细胞( tumor associated macrophages,TAM) 是肿瘤局部巨噬细胞的统称,占肿瘤微环境中白细胞数量的绝大多数,由单核细胞?#24515;?#33267;肿瘤微环境。

一旦巨噬细胞被?#24515;?#21040;瘤旁,它就会受到各种因素的影响而分化为M1型或M2型巨噬细胞。其中,M1型具有抗肿瘤作用,该型巨噬细胞高表达 IL-1、IL-6等细胞因子,这些细胞因子可协助行使抗肿瘤功能; M2型巨噬细胞则主要促进肿瘤细胞侵袭转移与周围炎症反应,还可使 Th2细胞极化,Th2细胞通过正反馈促进TAM生长。TAM大多倾向向M2型分化。


一、 TAM 与肿瘤发生和发展的关系


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TAM不仅参与肿瘤的侵袭、生长、血管发生、转移、免疫抑制,还能够协同刺激新生血管形成、?#21040;?#22522;?#30465;?#23616;部侵袭及远处转移。


1.促进肿瘤生长

TAM 可以通过旁分泌的形式?#22836;?#22823;量有丝分裂因子及生长因子,直接促进肿瘤的生长。在口腔鳞状上皮癌和黑色素瘤中均发现,TAM 分泌的集落刺激因子1( colony stimulating factor-1,CSF-1) 多的患者,其肿瘤的组织学?#20013;?#26356;加恶劣。肿瘤细胞分泌的CSF-1可以刺激 TAM 产生表皮生长因子,而TAM 表面有CSF-1受体并具有分泌表皮生长因子的功能,通过产生表皮生长因子,又可进一步刺激肿瘤细胞表达CSF-1。如此的正反馈循环可以有效?#25216;疶AM,同时促进肿瘤的进一步生长。


2. 刺激新生血管的形成

若无血管生成,肿瘤?#25442;?#38271;到2~3 mm3大,即无法依靠周围血管的养?#27835;?#25345;。但TAM不但可以表达表皮生长因子,而?#19968;?#20250;对其产生反应,从而刺激内皮细胞的生长和肿瘤的形成。用贝伐珠单抗可显著减少乳腺癌小鼠体内肿瘤局部TAM 以及微血管的数量,从而改变肿瘤微环境,对肿瘤产生抑制作用。


3. 促进转移

TAM分泌基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinase,MMP) ?#21040;?#22522;质,破坏基底膜,同时使内皮细胞增生,有助于肿瘤的侵袭、转移。TAM分泌的细胞因子可以诱导肿瘤细胞发生上皮间质化,也能促进其转移能力。此外,TAM分泌的表皮生长因子能够降低钙黏蛋白、β-连环蛋白,使细胞粘附能力下?#25285;?#30284;细胞易于扩散。


4. 促进瘤旁炎症反应、抑制局部免疫反应

在肿瘤微环境的作用下,TAM倾向于向M2型巨噬细胞分化,其通过分泌 IL-10、TGFβ 等细胞因子,抑制正常抗原?#23454;?#21644;免疫防御功能。并分泌前列腺素E2、MMP-7等介质,使肿瘤细胞产生免疫逃避,使T细胞无法识别它,从而引发杀伤作用,造成肿瘤细胞的无限增殖。


2 针对 TAM 的肿瘤治疗方法

TAM 的治疗途径主要有 2 种: 一是要减少数量和改变功能,最终达到阻止 TAM 促肿瘤的目的,减少数量包括减少 TAM 的?#25216;?#21644;杀灭肿瘤局部 TAM; 二是改变功能,包括诱导 TAM 重新分化和削弱其促肿瘤功能。

许多细胞因子都能促进TAM的?#25216;?#22312;甲状腺乳头状癌的小鼠中,激活原癌基因 BRAF,可以增加CCL-2与 CSF-1的表达,从而导致 TAM在瘤旁聚集和肿瘤的进一步发展; 针对表达趋化因子受体2 ( chemokine receptor-2,CCR-2 ) 的细胞进行靶向治疗,可以减少TAM的数量并阻止肿瘤的进展。在缺乏CSF-1或接受c-FMS /CSF-1R激酶抑制剂治疗的小鼠中,TAM的?#24515;?#20197;及肿瘤的进展均被削弱,?#24471;鰿CL-2与 CSF-1的靶向治疗前景广阔。

宾达利是一种吲唑类药物,可以通过抑制TGF-β和Akt信号通路,阻止单核细胞趋化蛋白1和CCL-2的合成,从而减少TAM的?#25216;?#20307;内实验证明,宾达利可以减少TAM 的浸润,其中给药组小鼠肿瘤局部的TAM 较对照组小鼠减少一半以上。这也是宾达利减少前列腺癌在小鼠体内的转移,并降低乳腺局部的肿瘤发生的原因之一。


3. ?#33268;?/span>

在肿瘤疾病进展期患者中,TAM表达明显上升。肿瘤患者的预后与TAM的含量息息相关。在一项针对使用EGFR-TKI的非小细胞肺癌患者的统计发现,高TAM含量与无进展生存期、生存率显著相关。这提示 TAM 是一个独立的与疾病相关的因素。本文列举的药物大多数在基础研究中显示有效但尚未广泛应用于临床,希望本文能为临床应用提供些许参考。 

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